Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalıklarında Payı Olan Etmenleri Anlamak İçin Evrimsel Tıp Yaklaşımı

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalıklarında Payı Olan Etmenleri Anlamak İçin Evrimsel Tıp Yaklaşımı
-Çeviri Eser-

Mert Çiftçi
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Evrimsel Tıp Topluluğu

_______________
Anahtar Sözcükler
Biyolojik evrim ● Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ● Hastalığa yatkınlık ● Evrimsel Tıp ● Üreme
_______________
Özet
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) nedenleri ve mekanizmaları üzerine birçok çalışma yayımlanmasına rağmen, KOAH’ın neden insanlarda gelişim gösterdiği neredeyse hiç çalışılmamıştır. Nedenler ve mekanizmalar gibi fiili etmenlerin yanında hastalığın neden varolduğu ve insanlarda geliştiği gibi asıl etmenleri açıklamak için evrimsel tıp yaklaşımı gerekmektedir. Evrimsel tıp kavramlarına göre; hastalığa yatkınlıkla ilgili genlerin özelliklerinin evrimsel süreçteki doğal seçilimiyle edinilir. Bu yazıda, güncel evrimsel tıp teorileri üzerinden KOAH’ın neden insanlarda gelişme gösterdiğiyle ilgili aşağıdaki altı nedeni tartışıyoruz: (1) evrimsel sınırlar; (2) çevresel değişimler ve evrim uyuşmazlığı; (3) patojenik mikroorganizmalarla evrimdaşlık; (4) yaşam geçmişi takası; (5) savunmalar ve tutarları, ve (6) sağlık pahasına üreme başarısı. Bakış açımız “Neden insanlar  uzun evrimsel geçmişine rağmen bu yaygın hastalığa, KOAH’a, yatkın?” temel sorusunun evrimsel yanıtlarının ardına düşüyor. evrimsel tıbbın sunduğu bakış açılarının, araştırmacıların çalışmalarının önemini daha iyi anlamaları için gerekli olduğuna inanıyoruz.

Giriş
KOAH, Dünya çapında yılda 2.9 milyon ölüme neden olan ve üçüncü en çok insan ölümüne yol açan yaygın bir hastalıktır. Sigara dumanı ve kirli hava solunumu akciğerlerin kronik enflamasyonuna neden olur, aşırı oksidantlar ve proteazlar alveol yıkımına (pulmoner amfizem) ve periferik havayollarının fibrozuna ve hava akımının tıkanmasına yol açar. KOAH’ın en yaygın nedeni sigara içmekken, onun yanında biyoyakıt dumanı, mesleki maruziyetler ve α1 – antitripsin eksikliği gibi genetik risk etmenleri de önemli yer kaplar. KOAH’ın patogenezi üzerinde sigara içimi, biyoyakıt dumanı, genetik etmenler ve enflamasyon gibi etmenleri inceleyen çalışmaların yapılmasına rağmen KOAH’ın neden varolduğu ve insanlarda geliştiği neredeyse hiç çalışılmamıştır. Uzun evrimsel süreçle gelişmiş yapıya ve kusursuz işleyen akciğerlere kavuşan insanoğlu bütün bunlara rağmen hala KOAH’a yakalanmaktan kurtulamıyor. Tarihteki uzun evrimsel serüvenine rağmen bu yaygın hastalık, KOAH, neden insanlarda gelişiyor? Güncel bir rapora göre, KOAH’ın kalıtsallığı %37’ye kadar ulaşabiliyor, insanlar neden bu genetik yatkınlığı kazandı ki?
Hastalığın etiyolojisinde fiili ve asıl etmenler vardır. Yaklaşımlar, hastalığın gelişimine yol açan fiili mekanizmaları açıklamak için gerekli deneyler ve araştırmalar üzerine kuruludur. Diğer yandan, evrimci (Darwinci) tıpsal yaklaşımlar hastalığın neden varolduğu gibi asıl nedenleri, evrimsel nedenleri, açıklamak için gereklidir. Evrim hedefe yönelik bir olgu değildir. Evrimsel tıp kavramlarına göre, hastalıkların varolmasının nedeni, bu hastalıkların genetik yatkınlığa yol açan özelliklerinin evrimsel süreçteki doğal seçilimidir. Örnek vermek gerekirse, hastalıklara genetik yatkınlıklarla ilgili çeşitli aleller nesillere aktarılırken doğal seçilimle toplumda sabit kalabilir. Nesse ve arkadaşları, evrimsel tıpın öncüleri, hastalığa yatkınlık özellikleri kazanımı için altı tane evrimsel neden ileri sürmüşlerdir: (1) evrimsel sınırlar; (2) çevresel değişimler ve evrim uyuşmazlığı; (3) patojenik mikroorganizmalarla evrimdaşlık; (4) yaşam geçmişi takası; (5) savunmalar ve tutarları, ve (6) sağlık pahasına üreme başarısı. Bu yazıda sigara içimi KOAH üzerinde en iyi çalışılmış risk etmeni olduğu için sigara etkileşimli KOAH üzerine odaklandık. Evrimsel tıp gözüyle insanların neden KOAH’a yatkın olduğunu açıklamaya çalışacağız.

Seçilimdeki Evrimsel Sınırlar


                Filojenideki daha önceki basamaklara dönerek organogenezdeki yetersizlikler düzeltilemez. Örneğin, omurgalıların göz kürelerinde kan damarlarının ve sinirlerinin retinaya girdiği yer kör noktadır ve retina ayrılmasına yatkındır ancak organogenez yol bağımlıdır yani göz küresi kafadanbacaklıların evrimsel yolunu izleyerek kör nokta içermeyen bir forma evrilemez.
İnsan solunum sisteminin yapısal yetersizliği çift yönlü olmasıdır yani akciğerlerin hem gaz değişimi hem de havalandırma görevi yapmasıdır bu nedenle alınan hava ve verilen hava aynı boşluktan geçer(fig 1). Sonuç olarak, sigara dumanı parçacıkları hava akım hızının azaldığı bronşiyoller ve alveollerde birikmeye yatkındır. Öte yandan, kuşların solunum sistemi havanın hava keselerinden devamlı olarak tek yönlü parabronşiyole aktığı bir yapıya sahiptir. Böylece havanın akım hızı azalmaz ve parçacıklar kolayca birikmez. Ek olarak, kuş parabronşiyollerinin aksine insan alveolleri sürekli genişler ve kasılır bu da onların mekanik yaralanmasına ve ventilasyon-perfüzyon eşitsizliğine neden olur. Bununla beraber, insanlar bu yetersizliklerini filogenetik dallarında geriye dönüp tek yönlü solunum sistemi edinerek düzeltemez.

Görsel1
İnsan akciğerinin biyokimyasal yetersizliklerinden biri de elastin liflerinin yenilenememesidir bu da amfize akciğerlerin iyileşmesinin önünde durur. İnsan akciğerindeki elastin bireyin yaşamı boyunca dayanır ancak yetişkin akciğerlerdeki elastin lifleri, akciğerin azalan tropoelastin sentez yeteneği ya da koaservat/çapraz bağ kurma yeteneğinden dolayı yenilenemez. Bunun ardındaki tahmin edilen evrimsel neden ise, elastin liflerinin dayanıklı olmasından dolayı üzerindeki seçilim baskısının az olmasıdır. Ayrıca, evriminde kompleks lif yapısının yenilenmesi için gereken çok fazla miktardaki enerji harcamasından kaçınmak için sağlamlık kazanmış olması da olasıdır. Benzer bir şekilde, göz lens kristalin proteinin, diğer bir uzun ömürlü protein, uzun süre dayanıklı olduğu bildirilmiştir, ancak sınırlı rejenerasyon kapasitesi yaşlanan bireylerde katarakt yatkınlığında artışa neden olmuştur.
Seçilimdeki diğer bir sınırlama ise yaşlılarda hastalıktan sorumlu genlerin doğal seçilime daha az elverişli olmasıdır. Bunu açıklamak gerekirse, ileri yaşlardaki hastalıklardan sorumlu genleri taşıyan taşıyıcılar hastalıklar daha kendini göstermeden çoktan genleri çocuklarına aktarmış olurlar. Seçilimin gücü üreme döneminde üreme sonrası döneme göre çok daha fazladır. Eğer KOAH genç bireylerde görülen bir hastalık olsaydı bugün belki de varoluyor olmazdı. Bu şöyle açıklanabilir. Özellikle genç bireylerde ve kadınlarda biyoyakıt dumanının solunumu KOAH için büyük bir risk etmeni olduğu tartışılmaktadır. Eğer Taş Devrindeki genç bireyler ateşten biyoyakıt dumanı solumuş olsaydı ve beraberinde erken yaşamlarında KOAH gelişimi olsaydı, KOAH’ın genetik yatkınlığı yoğun negatif seçilim baskısına uğrardı (fig 2). Nefes darlığı (Exertional dyspnea), fiziksel aktivitelerde azalmaya, avlanma ve savaş gibi durumlarda hayatta kalma yeteneğini azaltır böylece üreme olasılığı da azalmış olur.

Görsel2
Nitekim insanlarda KOAH gelişiminin ilk nedeni akciğerin temel tasarımının düzeltilememesidir ya da evrimsel sınırlardan dolayı yaşlılardaki genetik yatkınlığın elenememesidir.

Modern Çevre ile Uyumsuzluk


                Doğal seçilimle, organizmalar doğada bulunan toksik maddelere karşı direnç ve tolerans kazanmıştır ama insanların çevre koşullarının değişimine uyum sağlaması uzun kuşak zamanı yüzünden zaman almaktatır. Örnek vermek gerekirse, inek sütüne tolerans (laktaz sürekliliği) ile ilgili genin dağılımına yoğun pozitif seçilim baskısı uygulanmaktadır. Bununla birlikte toplumdaki inek sütüne direnç gen alellerinin prevalanslarının %99’a ulaşmasının 5,000-10,000 aldığı da söylentiler arasında.
İnsanlar 150,000 yıl önce Homo sapiens’e evrildiklerinden beri devamlı ateş kullandı ve biyoyakıt dumanı parçacıklarına gittikçe uyum sağlamaya başladı. Ancak, insanoğlunun fazla miktarda parçacık içeren sigara içimine başlaması bundan sadece 500 yıl öncesine dayanıyor. Sigara içimi, Dünya çapında yayıldı ve son 100 yılda 1900’lerde tüketimi yıllık birkaç milyonken şimdiki değeriyle neredeyse 5.5 trilyon olarak 1,000 kat arttı. 500 yılda değişen insan nesli sayısı hemen hemen 20’dir ve eğer insanların sigara dumanına direnç göstermesini sağlayan alel varsa 500 yıllık zaman periyodu bu alelleri popülasyona yaymak için yeterli değildir.
Nikotin gibi bağımlılık yaratan maddelerde ise durum beynin beğenme ve isteme dürtü mekanizmalarının dışarıdan gelen maddelerce ele geçirilmesidir. Nikotin bağımlılığına olan yatkınlık nikotin metabolizmasına bağlıdır. Örnek vermek gerekirse, hızlı nikotin metabolizmasına sahip CYP2A6 alel taşıyıcıları, nikotin bağımlılığına düşük metabolik hıza sahip olanlardan (CYP2A6*9, CYP2A6*12, ve CYP2A6:4) daha yatkındır. Yine de, daha önce bahsedildiği gibi CYP2A6 alellerinin dağılımının toplumdaki nikotin bağımlılığını azaltacak kadar değişimi uzun zaman alacaktır.
KOAH’a genetik yatkınlığın aslında nötr etkileri olan alellerden doğduğu, modern çevre koşullarının değişimiyle artık bu alellerin sağlığa zararlı etkilerinin etkilerinin olduğu düşünülüyor. KOAH’ın insanlarda gelişiminin tahmini bir diğer nedeni ise insanların uzun kuşak zamanı yüzünden sigaradan kaynaklı toksik maddelere doğal seçilimle direnç  gösterecek zamanının olmamasıdır. KOAH gelişimine ve ilerlemesinde çevre koşullarının değişimine başka örnekler için mesleki maruziyetlerdeki organik ve inorganik toz solunumu, kimyasal maddeler ve dumanlar ve ayrıca diyet ve yoksulluk verilebilir. Bu çevre koşullarının değişimi yanında sigara ve biyoyakıt dumanı, gen dışavurum paternlerini bozulmuş DNA metilasyonunu, azalmış histon deasetilaz ve microRNA seviyeleri gibi epigenetik değişikliklerle etkileyebilir. Böylece KOAH’ın insanlarda gelişinin ikinci potansiyel nedeni evrim ve çevre koşullarının uyuşmazlığıdır.

Bağışıklık Sistemi ve Mikroorganizmaların Evrimdaşlığı


                Konak-mikroorganizma etkileşimi nötr, antagonistik ya da sinerjistiktir. Bağışıklık sisteminin mikroorganizmalarla evrimdaş olduğu düşünülmektedir. Yani evrim, mikroorganizmanın konağın bağışıklık yanıtlarına önlem aldığı, konağın mikroorganizmanın önlemine karşı daha gelişmiş bir bağışıklık yanıtı verdiği tekrarlanan rekabeti üzerinden çalışır. Uzun yaşam süren insan gibi hayvanlar aynı mikroorganizmalar tarafından tekrarlanan istilalara uğrarlar ve bu hayvanların en fazla istilaya uğrayan havayollarında ve sindirim kanalı mukozasında gelişmiş adaptif bağışıklık sistemine sahip olduğu düşünülmektedir, bu hayvanlar mikroorganizmaları bağışıklık sisteminin hatırlama işlevi sayesinde tanıyıp mikroorganizmalarla hızlıca istilayla başeder.
KOAH’da sigara dumanı parçacıklarına bağışıklık, özellikle adaptif bağışıklık yanıtları, gelişmiştir. Başka bir değişle, KOAH’daki enflamasyon mikroorganizmalara karşı gelişmiş donanımlı bağışıklık sisteminin sigara dumanıyla aktif olduğu bir durumdur. Aslında aynı hücreler (makrofajlar, nötrofiller, lenfositler) ve sinyal molekülleri (kalıp tanıma reseptörleri, enflamazomlar, interlökin-1 ve çekirdek faktörü -κB, gibi) mikroorganizmalara ve parçacıklara enflamasyon yanıtında aktif olur. Hayvan deneylerinde, sigara dumanı kaynaklı havayolu enflamasyonu ve mikroorganizmal istila kaynaklı enflamasyon arasında benzerlikler ve etkileşimler vardır. Örneğin, viral patojen-ilişkili moleküler kalıpların uyarımıyla artan havayolu enflamasyonunun KOAH’taki enflamasyona benzer olduğu ve havayolu enflamasyonunu şiddetlendiren sigara dumanının viral patojen-ilişkili moleküler kalıplar ile arttığı söylenmektedir. Ek olarak, latent adenoviral enfeksiyonun havayolu enflamasyonunu ve sigara dumanından kaynaklı amfizem lezyonlarını şiddetlendirdiği ve sigara dumanına ve bakteriye eşzamanlı maruziyetin KOAH’dakine benzer lezyonların oluşumuyla sonuçlandığı söyleniyor. Bunun yanında, viral enfeksiyona yanıtın yanı sıra CXCL13’ünde KOAH hastalarının havayolunda lenf folikülü olşumunda yer aldığı açıklandı. Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları β-defensin, kemokinler ve tümör nekroz faktörü-α gibi anti-enfeksiyon medyatörlerini kodlayan genlerin KOAH gelişimini artırdığını göstermiştir.
Yukarıda anlatıldığı gibi, mikroorganizma istilasıyla sigara dumanına verilen bağışıklık yanıtları arasında benzerlikler ve etkileşimler vardır. Böylece, KOAH’ın insanlarda gelişiminin üçüncü evrimsel nedeni mikroorganizmalarla evrimdaş olan bağışıklık sistemimizin sigara dumanına verdiği güçlü yanıttır.

Yaşam Geçmişi Takası

Genç bireylerin büyümesine ve sağlığına yararlı etkileri olan genetik özellikler yaşlanınca sağlığa ve hayatta kalmaya zararlı etkileri olsa dahi üreme başarısını artırmak için pozitif doğal seçilime meyillidir. Evrimsel tıpta, antagonistik pleiotropi teorisi olarak bilinen kavram, şöyle açıklanıyor: “Elverişlilik, bireyin yaşam geçmişindeki bütün aşamalardaki üreme başarılarının toplamıdır ve erken yaşamdaki üreme hali geç yaşamdakinden daha fazla katkı sağlar.” Daha uzun üreme-sonrası yaşam süresi, üreme sonrası bireylerin çocuklarının ve torunlarının elverişliliğine kayda değer katkıda bulunmasıyla evrimleşebilir. Erken-yaşam ve geç-yaşam elverişliliği arasındaki takasla, yaşam geçmişi takası olarak bilinen kavram, doğal olarak seçilen antagonistik pleiotropik genlerin çeşitli monojenik ve polijenik hastalıklara neden olduğu düşünülüyor. İyi bilinen antagonistik pleiotropik genler sıtma enfeksiyonu direncini artıran orak hücreli anemi (Hb-S) alelidir ve doğurganlığı artıran,tüberküloz ve kolera enfeksiyonlarına direnç sağlayan sistik fibrozis gen alelleridir. Bu alellerin doğalarınca bazı popülasyonlarda hastalığa yol açmayan heterozigot alellerin yerleşmesine yol açtığı düşünülüyor. Şimdi, KOAH’ın neden insanlarda antagonistik pleiotropik özellikle geliştiğiyle ilgili üç adet yaşam geçmişi takası örneği vemek istiyoruz.
İlk olarak, KOAH hastaları enflamasyona yatkınlıkla ilgili genlerinde mutasyona sahiptir. Bu enflamasyonla bağdaşan mutant genlerin topluma eski çağlarda, enfeksiyon prevalansının yaşama en büyük tehdit olduğu zamanlarda, dağılmış olduğu düşünülüyor çünkü bireyi enfeksiyonlara karşı savunarak erken-yaşam elverişliliğini artırmışlardır böylece üreme başarısı da artmıştır. Şimdi ise, bu enflamasyona yatkınlık sağlayan mutant gen taşıyıcılarının dumana maruz kalma deneyimlerinde akciğerlerde yoğun enflamasyon geliştirip ileri yaşlarında KOAH gelişimi riskini artırdığı düşünülüyor.  İkinci olarak, S- ve Z- alel çeşitlerinden kaynaklanan antitripsin eksikliği gençlik KOAH’ına neden olur ve konformasyonel değişimle oluşan α1 -antitripsin polimerleri bağışıklık yanıtta artışa neden olur, dolayısıyla enfeksiyonlara karşı savunmada avantaj sağladığı düşünülüyor. Buna ek olarak, antitripsin eksikliğinde mikroorganizmaların yok edilmesinde ve döllenme sırasında spermin ovumdaki zona pellucida’yı delmesinde avantaj sağlayan doku proteaz aktivitesi artar. Antitripsin eksikliği alellerinin bu erken yaşam elverişliliğini artıran enfeksiyon savunması ve döllenme desteği özellikleri sayesinde popülasyonlarda belirli sıklıklarla seçildiği düşünülüyor.

Üçüncü olarak, apoptoz ve hücresel yaşlanma gibi hücresel değişimler KOAH’ın ilerlemesinde rol oynar. Bu hücresel değişimlerin erken yaşamda hücre artışı yüksekken karsinojenez önünde dururken, yaşlanınca hücre rejenerasyonunu inhibe edip geç yaşamda KOAH gibi hastalıkların gelişimine ön ayak olduğu düşünülüyor.
Nitekim, KOAH’ın insanlarda gelişmesinin dördüncü olası nedeni doğal olarak seçilen gen özelliklerinin erken-yaşam elverişliliğini artırırken ileri yaşamda olumsuz etkilerinin olmasıdır.

Savunma Yanıtı Tutarı ve Tolerans


                Enflamasyon, sadece konağın mikroorganizmalara karşı savunmasına yarar sunmaz ayrıca bunun yanında reaktif oksijen türevlerinin doku zararına, sistemik enflamatuar yanıt sendromuna, kronik enflamatuar hastalıklara ve otoimmun hastalıklara yol açar. Enflamasyonda tutar-yarar dengesi, organizmaların çevreye bağlı olarak optimum hayatta kalmasına göre ayarlanır (fig 3a). İnsanlık tarihinin geçmiş zamanlarında enfeksiyon prevalansı hayatta kalmaya çok büyük bir tehditti ve yüksek-tutar (ama yüksek-yarar) enflamatuar özelliklerin doğal olarak seçildiği böylece mikroorganizmalara karşı koyulabildiği düşünülüyor. Ancak, modern sanayileşmiş ülkelerde enfeksiyon yerine yüksek-tuz/yüksek-yağ diyet alışkanlıkları ve sigara içimi gibi yalancı enflamatuar tetikleyiciler artıyor. Bu yalancı enflamatuar tetikleyicilerin düşük-yoğunluklu kronik enflamasyona neden olduğu ve arterioskleroz, KOAH ve diğer durumların yüksek-tutarlı enflamatuar özelliklerin sürdürülmesi yönünden immunopatolojisinde rol oynadığı düşünülüyor.

Görsel3.png
Enflamasyon tutarı direnç (mikroorganizmaları ve zararlı maddeleri ortadan kaldırmak) ve tolerans (mikroorganizmaların ve zararlı maddelerin etkilerini onları ortadan kaldırmadan azaltmak) arasındaki dengeye bağlıdır. Direnç ve tolerans arasında evrimsel bir takas vardır (fig 3b). Örneğin, düşük dirençli kalın barsakta simbiyotik yaşayan bir sürü (100’den fazla çeşit kommensal içeren 1010 mikroorganizma/gram) mikroorganizma vardır ama doku hasarı oluşmaz çünkü tolerans gelişmiştir. Ancak nükleotid-oligomerizasyon domaini 2’de oluşan mutasyonların neden olduğu azalan tolerans kalın barsakta Crohn hastalığına ve şiddetli enflamasyona yol açar. Bir diğer taraftan, alt solunum yolları aseptik koşullarını sürdürmek için direnç geliştirmiştir. Kalın barsağın aksine, direncin gelişmesi için tolerans takasla azaltılmıştır. Bu yüzden bir şekilde direnç ortadan kalkarsa ve alt solunum yollarında bakteri kolonizasyonu olursa, düşük tolerans yüzünden bronşektazi gibi kronik havayolu lezyonları kolayca gelişebilir. İmmunolojik tolerans azalması ve oksidatif stres toleransının azalması KOAH gelişiminde rol oynar. Tolerans alt solunum yollarının evriminde dirence öncelik vermek için düşük tutulmuştur ve tolerans-direnç arasındaki bu evrimsel takasın insanların KOAH’a yatkın olmasının ardında yatan bir neden olduğu düşünülmektedir.
Düşük toleranslı dokularda, enflamatuar hücrelerin ürettiği ROT kolayca dokulara zarar verebilir. Örnek vermek gerekirse, glutatyon sentaz ve hemoksijenaz-1 içeren NRF2 yolağına bağlı oksidatif stres toleransı hafif oksidatif stres ile önşartlanmaya ihtiyaç duyar; sistem aniden fazla miktarda ROT’la karşılaştığı akut akciğer hasarıyla başa çıkamaz. Oksidatif stres toleransının aktivasyonu şu nedenler dolayısıyla temel değildir ancak uyarılabilir. İlk olarak, antioksidant sistemi temel olarak aktive etmek için serbest enerji tüketimi gereklidir. İkinci olarak, fizyolojik seviyede ROT normal hücresel aktiviteleri sürdürmek için sinyal faktörü olarak gereklidir. Örneğin, aşırı antioksidant stresin sitotoksik olduğu ve temel NRF2 aktivasyonunu karsinojenik olduğu gösterilmiştir. Üçüncü olarak, solunum yollarından ve kandan günlük süreçte zararlı maddelerle karşılaşıldığı için akciğerde oksidatif stres toleransının önşartlanması sıklıkla oluşabilir. Örnek vermek gerekirse, sağlıklı sigara içicilerinde, antioksidant enzimler ve glutatyon-bağımlı detoksifikasyon sistemleri NRF2 ile upregulate olur. Ancak, KOAH hastalarında böyle bir adaptasyon varolmadığı, ROT’un sonucunda hasar oluştuğu düşünülüyor.
Böylece, KOAH’ın insanlarda gelişiminin beşinci nedeni, solunum yollarında yüksek maliyetli enflamasyon ve düşük toleransın evrimsel seçilimiyle alt solunum yollarının enflamatuar yan etkilere duyarlı olmasıdır.

Sağlık Pahasına Üreme Başarısı


                Erken yaşamda daha yüksek üreme başarı yanında hastalık ve ölüm getirebilir. Örneğin, insanlarda daha yüksek testosteron ve östrojen seviyeleri daha yüksek doğurganlığa neden olabilir ancak bir de prostat ve göğüs kanserine yatkınlığı artırabilir. Ek olarak, daha genç yaşta menarşa ulaşan ve BRCA mutasyonlarına sahip olan bireyler daha fazla doğurgandır ama göğüs kanserine daha çok yatkındır. Benzer olarak, androjen reseptörlerinde daha kısa CAG tekrarı olan erkeklerin spermlerinin yaşama ve döllenme yeteneği daha fazladır ancak bu erkekler prostat kanserine daha yatkındır. Bunlar erken doğurganlık ve geç hayatta kalma arasındaki üreme-artırıcı patojenik özellikler aracılığıyla yapılan takasları anlatan iyi örneklerdir.
Üreme-artırıcı patojenik özellikler bunların yanında KOAH’a yatkınlığıda artırabilir. Örneğin, sigara dumanındaki bazı kimyasallar akciğerdeki sitokrom P450 (CYP) tarafından toksik bileşenlere biyoaktive olur, östrojenin CYP1A1 ve CYP1B1’i aktive ettiği biliniyor böylece sigaranın toksik etkilerini artırır. Dahası, östrojenin havayolu hücrelerinde müsin (MUC5B) üretimini artırdığı böylece balgam üretimini artırdığı söylenmiştir. Östrojenin bu aktivitelerinin kadınlarda KOAH’a yatkınlığı artırdığı düşünülüyor. Ek olarak, KOAH gelişimini artıran β-defensin, sperm olgunlaşmasını ve döllenmeyi kolaylaştırıyor dolayısıyla doğurganlığı artırıyor.
Böylece KOAH’ın insanlarda gelişimiyle ilgili altıncı olası neden üremenin evrimsel bedeli denilebilir.

KOAH Gelişiminin Açıklanmasına Yönelik Evrimsel Yaklaşım Sınırları


                Evrimsel tıp yaklaşımı, anlatıldığı gibi patojenezi değil de hastalığın neden insanlarda varolduğunun asıl nedenlerini açıklamakta kullanılır. Ancak bu yaklaşımda sınırlar vardır. İlk olarak evrimsel tıp KOAH’ın teşhis ve tedavisinde doğrudan kullanışlı değildir. Ancak, evrimsel tıpın öğretilerini keşfederken sunulan kavramlar KOAH’ın etiyolojisinin ve patolojisinin daha iyi anlaşılmasına yardımcı bilgiler sağlar; bu bakış açısı araştırmacıların işlerinin önemini daha iyi kavraması için gereklidir. İkinci olarak, evrimsel tıpın çerçevesine dayanak oluşturan çekirdek ilkelerin bilimsel olarak kanıtlanması zordur. Örneğin, pratikte deneysel olarak doğal seçilimin etkilerini ve uzun yaşam süresine sahip memelilerdeki erken ve geç yaşam takaslarını gözlemlemek imkansızdır. Ancak, evrimsel tıpta sorulan sorular “neden” sorularıdır (örneğin, ilk olarak neden hastalıklar vardır). Mekanizmalar ve nedenler hakkındaki soruların aksine, sorulan soruların yanıtlarını bilimsel olarak doğrulamak zordur. Üçüncü olarak, KOAH’ın oluşumunu aydınlatan evrimsel tıbbî açıklama, bu yazıda anlatıldığı gibi evrimsel ilkeleri KOAH gelişiminin açıklanmasında uygulandığı birkaç fırsatından birini yansıtır ve başka bir çok örnek verilebilir. Örneğin; KOAH’a yatkınlık ve hassaslık özelliklerinin dağılımını açıklamak için kurucu etkisine, genetik sürüklenmeye ve yer değiştirmeye bağlı olarak sadece doğal seçilimi değil genetik çeşitliliği de göz önünde bulundurmak zorunda kalırdık.

Görsel4

Sonuç
                Özetlemek gerekirse, KOAH’ın insanlarda gelişimiyle ilgili en az altı olası evrimsel neden vardır. Bu yazıda anlatılan evrimsel açıklamalar KOAH’ın neden insanlarda geliştiğini, neden bir çok KOAH hastasının yaşlı olduğunu ve neden bazı alt-popülasyonların KOAH’a daha yatkın olduğunun içyüzüne yeni bir anlayış katıyor (fig 4). KOAH’ın etiyolojisine daha açık bir anlayış kazanmak için sadece nedenler ve mekanizmalar gibi fiili nedenleri değil, ayrıca KOAH gelişiminde rol oynayan asıl nedenleri de göz önünde bulundurmak gerekir.

Hazırlayan: Mert Çiftçi (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Evrimsel Tıp Topluluğu)

Orijinal Makâle Referansı

Aoshiba, K., Tsuji, T., Itoh, M., Yamaguchi, K., & Nakamura, H. (2015). An Evolutionary Medicine Approach to Understanding Factors That Contribute to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respiration,89(3), 243-252. doi:10.1159/000369861

Orijinal Referanslar

Bu slayt gösterisi için JavaScript gerekir.

Reklamlar

Soru, Görüş ve Eleştirileriniz: (Uygunsuz İçerikler Kaldırılacaktır)

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Google+ fotoğrafı

Google+ hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Connecting to %s